Con menos representantes aparecen Paraguay con Libertad, Cerro Porteño y Olimpia; Bolivia con The Strongest, Independiente Petrolero y Always Ready; Uruguay con Nacional y Peñarol; y Chile con Colo Colo y Universidad Católica. A su vez, completan: Colombia con Deportes Tolima y Deportivo Cali; Ecuador con Emelec e Independiente del Valle; Venezuela con Deportivo Táchira y Caracas; y Perú con Alianza Lima y Sporting Cristal.
Los dos primeros de cada grupo se clasificarán a los octavos de final mientras que los ocho terceros jugarán dicha instancia, pero de la Copa Sudamericana 2022. La final se disputará el 29 de octubre en el estadio Monumental de Guayaquil.
